11月4日，，，，，，，优德88俱乐部中文官网CTO高凯博士 加入第16届 World ADC SAN DIEGO 大会，，，，，，，揭晓了题为《Development of Robust and Scalable Bioconjugation Processes for Next-Generation ADCs》的主题演讲，，，，，，，团结优德88俱乐部中文官网众多偶联药物项目服务履历，，，，，，，深入剖析平台手艺刷新赋能下一代ADC药物开发的立异战略，，，，，，，特殊是对双载荷ADC相关内容举行了深度解读。 。。。。。。
一、ADC 行业生长配景：百年靶向治疗的迭代与突破
ADC（抗体偶联药物）的生长轨迹，，，，，，，是一部跨越百年的靶向治疗立异史。 。。。。。。早在1910年，，，，，，，Paul Ehrlich 便开创性地提出 "邪术子弹" 构想，，，，，，，为ADC药物的降生涤讪了理论基石。 。。。。。。然而，，，，，，，受限于早期合成手艺门槛高、脱靶效应难以控制、特异性抗原发明难题等诸多挑战，，，，，，，ADC行业在漫长的探索期中活动维艰。 。。。。。。后续科学家们围绕ADC合成工艺优化、清静性提升、脱靶危害降低及毒副作用控制等焦点问题一连迭代手艺，，，，，，，才推动行业迈入快速生长的黄金时代。 。。。。。。
阻止现在，，，，，，，全球已有21款ADC药物乐成获批上市，，，，，，，其中15款已在中国获批。 。。。。。。这些上市药物中，，，，，，，大都接纳IgG抗体、可裂解毗连子与MMAE载荷的经典组合，，，，，，，以半胱氨酸偶联为主要手艺路径，，，，，，，DAR集中在 2~4之间，，，，，，，顺应症笼罩白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、肺癌等多个癌种，，，，，，，成为肿瘤治疗领域的主要突破偏向。 。。。。。。
图源：优德88俱乐部中文官网 16th World ADC SAN DIEGO 大会 主题报告
全球ADC药物市场空间超千亿美元。 。。。。。。凭证Frost&Sullivan展望，，，，，，，2032年全球ADC药物市场销售规模有望抵达1151亿美元。 。。。。。。阻止现在，，，，，，，全球IND~上市阶段活跃抗体偶联物ADC项目370余个，，，，，，，其中中国企业原研项目250余个，，，，，，，全球有凌驾100个靶点处于临床研究阶段。 。。。。。。
数据泉源：Insight数据库
在 "万物皆可偶联" 的手艺浪潮下，，，，，，，偶联药物已从古板 "抗体+毒素" 的二元框架，，，，，，，升级至 "新模态、新载荷、新载体" 的三维立异系统。 。。。。。。新模态方面，，，，，，，RDC（放射免疫偶联物）、AOC（抗体-寡核苷酸偶联物）、ISAC（免疫刺激抗体偶联物）等新型结构通过立异分子设计实现多元作用机制（MOA）的靶向治疗；；； ；；；新载荷突破古板细胞毒素的局限，，，，，，，拓展至免疫调理、基因默然、代谢抑制等多元功效领域，，，，，，，有用解决古板ADC的毒性控制与耐药性问题；；； ；；；新载体则涵盖双特异性抗体、小型化抗体（如纳米抗体、scFv）、多肽等多维度类型，，，，，，，显著增强药物的靶向特异性与组织穿透性，，，，，，，为ADC药物的临床应用开发了更辽阔空间。 。。。。。。
图源：优德88俱乐部中文官网 16th World ADC SAN DIEGO 大会 主题报告
二、双载荷ADC手艺焦点：分子设计与偶联战略的双重突破
双载荷ADC手艺作为下一代ADC的焦点偏向，，，，，，，通过在统一抗体分子上偶联两种具有协同或互补作用的载荷，，，，，，，能够同时针对肿瘤细胞的差别靶点或信号通路，，，，，，，有用战胜肿瘤异质性与耐药性，，，，，，，显著提升治疗效果。 。。。。。。双载荷ADC主要分为单位点偶联与双位点偶联两种手艺路径：单位点双载荷ADC通太过支状毗连子（linker）设计，，，，，，，实现两种载荷在统一偶联位点的高效负载；；； ；；；双位点双载荷 ADC 则接纳两种正交的偶联手艺，，，，，，，在抗体的差别位点（如糖基化位点、半胱氨酸位点、工程化半胱氨酸位点等）划分偶联两种载荷，，，，，，，常用手艺组合包括半胱氨酸 / 赖氨酸偶联与糖偶联、非自然氨基酸偶联或酶法偶联等。 。。。。。。
据医药魔方数据库统计，，，，，，，现在全球已有近50款双载荷ADC药物进入临床阶段或早期探索阶段，，，，，，，靶点结构集中于HER2、TROP2等成熟靶点，，，，，，，中国企业孝顺了全球三分之一的研发管线。 。。。。。。其中，，，，，，，康弘药业靶向TROP2的KH815与信达生物靶向CEA的IBI3020处于全球领先职位，，，，，，，均已进入临床I期，，，，，，，用于晚期实体瘤治疗。 。。。。。。别的，，，，，，，超10款双靶点双载荷ADC药物已启动早期研发，，，，，，，涵盖HER2双表位、EGFR+TROP2、B7-H3+DLL3、FRα+CDH6、EGFR+HER3、c-Met+EGFR、TROP2+nectin-4等多个立异靶点组合。 。。。。。。除此之外，，，，，，，三载荷ADC也已进入探索阶段，，，，，，，ADC药物的多靶点、多机制协同治疗时代正在到来。 。。。。。。
图为双载荷ADC靶点及研发阶段漫衍
双载荷ADC作为当下火热的新型ADC设计，，，，，，，优德88俱乐部中文官网敏锐捕获到这一手艺趋势，，，，，，，早在几年前便启动双载荷ADC手艺研发，，，，，，，经由多年手艺攻关，，，，，，，构建了具有自主知识产权的焦点手艺系统，，，，，，，成为行业内少数能够实现双载荷ADC工艺规模唬�； ；；；⒌钠笠抵�，，，，，，，为重大ADC 药物的工业化提供了要害支持。 。。。。。。
图源：优德88俱乐部中文官网 16th World ADC SAN DIEGO 大会 主题报告
（一）单位点双载荷 ADC：疏水性控制与纯化效率的双重突破
单位点双载荷ADC的焦点手艺挑战在于linker设计导致的 payload-linker 疏水性增强，，，，，，，易引发偶联历程中泛起沉淀群集，，，，，，，显著降低偶联效率。 。。。。。。针对这一行业痛点，，，，，，，优德88俱乐部中文官网通过立异的分子设计与偶联战略，，，，，，，形成了两套成熟的解决计划：
1、从分子设计角度，，，，，，，可对linker举行亲水性修饰刷新，，，，，，，例如：通过PEG修饰、聚肌酸修饰、糖基化修饰或 γ- 环糊精修饰等手艺手段，，，，，，，在毗连子结构中引入亲水性基团，，，，，，，从分子层面改善其消融性与亲水性。 。。。。。。
2、通过加入助溶剂来提高Payload-linker水溶性。 。。。。。�？？？？？？？Ｓ诺�88俱乐部中文官网现在有正在申请IP的平台“solubilizing enhancer”，，，，，，，可有用提升多种payload-linker的水溶性和偶联效率，，，，，，，同时包管偶联效率与产品均一性。 。。。。。。
图源：优德88俱乐部中文官网 16th World ADC SAN DIEGO 大会 主题报告
随着ADC分子设计日益重大，，，，，，，新型payload-linker常通过亲水性修饰（如PEG引入）改善消融性，，，，，，，但这也给下游纯化带来新挑战：由于经修饰或较大分子量的payload-linker的特殊性子，，，，，，，导致古板超滤/渗滤（UF/DF）工艺的去除效率显著下降。 。。。。。。对此，，，，，，，优德88俱乐部中文官网开发了两项立异计划：
1、两步UF/DF工艺：第一步，，，，，，，接纳含有机溶剂的缓冲液举行换液，，，，，，，再将有机溶剂换液去除；；； ；；；或使用优德88俱乐部中文官网的"solubilizing enhancer" 举行换液，，，，，，，可进一步大幅提高去除效率，，，，，，，并降低本钱。 。。。。。。
2、活性炭过滤（ACF）手艺：通过特异性吸附作用，，，，，，，可高效去除疏水性与亲水性两类 payload-linker，，，，，，，不受分子结构修饰影响，，，，，，，是重大ADC纯化历程中稳健且普遍通用的焦点手艺，，，，，，，能够高效地将残留payload-linker控制在的目的水平以下。 。。。。。。
图源：优德88俱乐部中文官网 16th World ADC SAN DIEGO 大会 主题报告
（二）双位点双载荷 ADC：精准控制与高效剖析的手艺刷新
双位点双载荷ADC的焦点优势在于实现两种载荷的自力调控——既可无邪调理每种载荷的DAR值，，，，，，，又能凭证临床需求无邪组合载荷类型（如细胞毒性药物+免疫刺激剂、差别机制细胞毒性药物等），，，，，，，最大化协同治疗效果。 。。。。。。以DAR 2+4双载荷ADC为例，，，，，，，使用该手艺路径需通太过步偶联实现两种载荷的精准负载，，，，，，，导致中心产品与最终产品的DAR漫衍极为重大，，，，，，，形成 DAR 0+0、0+2、0+4、1+0、1+2 等多种组合形式，，，，，，，古板 HPLC 检测要领难以实现有用疏散与准确定量。 。。。。。。
图源：优德88俱乐部中文官网 16th World ADC SAN DIEGO 大会 主题报告
由于涉及多步偶联/纯化工序，，，，，，，双位点双载荷ADC中心体的质量控制关于包管下一步工序的正常举行尤为要害。 。。。。。。需严酷举行检测中心品的质量控制、工艺相关杂质和产品相关杂质去除效果的检测和确认。 。。。。。。
针对这一手艺难题，，，，，，，优德88俱乐部中文官网接纳基于液质联用（LC/MS）的强化剖析要领，，，，，，，依附其高区分率与高迅速度特征，，，，，，，能够周全判断种种DAR的双载荷ADC并实现准确定量，，，，，，，为工艺开发与产品质量控制提供要害数据支持。 。。。。。。
从手艺实质来看，，，，，，，双载荷ADC的工艺开发需要在偶联战略、纯化手艺与剖析要领三大焦点环节实现配合突破，，，，，，，优德88俱乐部中文官网通过一体化手艺平台构建，，，，，，，乐成解决了重大双载荷ADC的规模唬�； ；；；偈绿�。 。。。。。。
三、手艺立异与未来结构：AI 赋能+规模唬�； ；；；涞厮智�
双载荷ADC手艺自己是ADC领域高端手艺的集大成者，，，，，，，未来ADC药物开发将泛起多元化、智能化、高效化三大趋势。 。。。。。�？？？？？？？Ｓ诺�88俱乐部中文官网在双载荷ADC手艺上的一连探索，，，，，，，不但解决了目今行业的焦点痛点，，，，，，，更通过前瞻结构与手艺立异，，，，，，，为下一代ADC药物的生长指明晰偏向。 。。。。。。
（一）AI 手艺赋能：加速双载荷ADC研发历程
现在，，，，，，，AI工具已在ADC开发中主要应用于靶点发明、抗体人源化和优化、payload的活性和耐药性研究、ADC的成药性研究。 。。。。。。例如，，，，，，，AI辅助分子设计可以使用 Alpha Fold 3 展望抗体的三维结构，，，，，，，剖析潜在的偶联位点（如赖氨酸、半胱氨酸）的空间构象，，，，，，，评估位点特异性偶联的可行性等；；； ；；；通过 DrugEX v3 等工具，，，，，，，展望差别载荷组合的协同效应与毒性危害，，，，，，，快速筛选最优载荷组合。 。。。。。。别的，，，，，，，尚有Torch MD、Rosetta Gen FF-VS 等人工智能筛选平台，，，，，，，优德88俱乐部中文官网正起劲将AI手艺应用于ADC的偶联及纯化工艺开发。 。。。。。。
（二）规模唬�； ；；；�CFD手艺驱动
双载荷ADC的规模唬�； ；；；媪僮氨秆⌒汀⒐ひ辗糯蟆⒈厩刂频榷嘀靥粽�。 。。。。。�？？？？？？？Ｓ诺�88俱乐部中文官网基于多年ADC生产履历，，，，，，，关于双载荷ADC的生产也在探索新的路径，，，，，，，例如工艺放大手艺引入盘算流体力学（CFD）模子，，，，，，，来进一步实现双载荷ADC的工艺设计强化和工艺放大，，，，，，，以加速推进新型ADC分子的工艺开发流程。 。。。。。。
CFD手艺通过先进盘算机与数值盘算手艺求解模拟流体流动历程，，，，，，，可精准模拟流体流动、传质传热等历程。 。。。。。�？？？？？？？Ｓ诺�88俱乐部中文官网已完成从实验室介观条理流体混淆到工厂级反应釜传质传热历程的系统研究，，，，，，，通过CFD模子优化进料战略、偶联反应搅拌速率、UF/DF历程混淆参数等要害工艺参数，，，，，，，实现了从小试到生产的反应器参数标准化，，，，，，，大幅降低了放大历程中的不确定性。 。。。。。。同时，，，，，，，CFD手艺可将介质混适时间的盘算效果可视化，，，，，，，准确模拟反应釜内各区域的混适时间漫衍，，，，，，，为工艺放大的乐成提供要害包管。 。。。。。。
除工艺放大外，，，，，，，CFD手艺还可普遍应用于工厂工程手艺刷新。 。。。。。。未来，，，，，，，优德88俱乐部中文官网将一连加大对CFD手艺的开发和应用，，，，，，，不但对一样平常流动混淆历程举行模拟，，，，，，，还将扩展至对混淆历程耦合重大反应历程模拟的研究等，，，，，，，一连提升双载荷ADC规模唬�； ；；；男视胛裙绦�。 。。。。。。
小结
双载荷ADC的泛起，，，，，，，并非简朴的手艺叠加，，，，，，，而是靶向治疗理念的又一次深度刷新。 。。。。。。双载荷ADC将分子设计的重大性提升到了新的高度，，，，，，，对CMC、毒理学评估和临床开发战略等提出了新的挑战，，，，，，，需要新机制毒素、多功效毗连子、位点特异性偶联手艺的同步立异支持。 。。。。。。临床层面，，，，，，，双载荷ADC正处于从看法验证向临床转化的要害跨越期。 。。。。。。只管目今仍面临多重手艺与临床挑战，，，，，，，但依附其在破解肿瘤异质性难题、战胜耐药性瓶颈方面的奇异机制优势，，，，，，，该手艺已展现出成为下一代ADC药物设计范式的重大潜力。 。。。。。。
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